성균관대학교(총장 유지범) 생명과학과 배용수 교수 연구팀은 종양성장을 효과적으로 억제할 수 있는 면역원성이 강화된 수지상세포가 인터류킨-33에 의해 새롭게 분화됨을 발견하고 그 분화기전을 규명했다고 밝혔다.

※논문명: Discovery of highly immunogenic spleen-resident FCGR3+CD103+ cDC1s differentiated by IL-33-primed ST2+ basophils

※저자명:  배  용 수 (교신저자),  강  명 호 (제1저자)

수지상세포는 병원체 또는 외부항원을 포획한 뒤, T 세포에 항원을 제시하여 항원 특이적 면역반응을 유도하는 강력한 항원제시세포이다. 수지상세포 중에서도 제1형 수지상세포*(이하 cDC1)가 세포독성 T 임파구의 활성을 효과적으로 유도하는 것으로 잘 알려져 있다. 이러한 특징으로 인해 수지상세포는 오랜 기간 항암 세포치료제로의 개발 가능성을 두고 연구되어 왔다. 그러나 실제 임상에서 기대만큼 항암면역 유도능이 높지 않아 지금까지도 면역원성을 높이는 것이 과제로 남아있다.

* 제1형 수지상세포 : 세포독성 T 세포 활성을 높이는 수지상세포 아군

 인터류킨-33은 조직손상 시 손상부위 회복을 위해 분비되는 사이토카인으로 암성장에 대해서는 오랫동안 상반된 연구결과가 보고되어 왔다. 이런 가운데 최근 IL-33 이 cDC1을 매개로 항종양면역반응을 유도한다는 연구가 발표되었다. 그러나 인터류킨-33의 자극을 받은 cDC1의 특성 및 분화기전에 대해서는 전혀 알려진 바가 없어 이를 규명한다면 면역원성이 강화된 새로운 수지상세포 암백신으로 개발이 가능할 것으로 예상하였다.

연구팀은 인터류킨-33을 직접 생쥐에 투여하여 체내에서 분화된 수지상세포와 인터류킨-33을 이용하여 실험실에서 분화시킨 수지상세포의 여러 가지 특성이 유사하며 유세포분석, 전사체 분석 등을 통해 면역원성의 증가, 세포독성 T 세포 유도능의 증가 및 항종양면역반응 촉진 효과 등이 동일함을 검증하였다.

이러한 결과를 바탕으로 연구팀은 실험실 분화과정에서 인터류킨-33이 수지상세포 분화에 직접 작용하지 않고 수지상세포와 함께 존재하는 호염구 (basophil)를 자극하여 특정 분화인자들을 분비하게 하고 이 인자들이 고 시간차를 두고 면역원성 cDC1의 분화를 주도한다는 새로운 기전을 규명하였다. 또한 마우스 수지상세포 뿐 아니라 유사한 기전으로 인체 단핵구 유래 수지상세포 암백신의 면역원성도 크게 향상시킬 수 있음을 확인하였다.

성균관대 배용수 교수는 “기존 수지상세포 암백신 효능강화 연구는 분화가 완료된 세포에 다양한 면역증강제를 처리하여 면역원성을 높이는데 초점을 맞춘 반면, 본 연구에서는 혈액 줄기세포 분화단계에서 제 3의 면역세포 존재 하에 인터류킨-33을 처리하여 새로운 고 면역원성 수지상세포로의 분화를 유도한 것입니다. 마우스 뿐 아니라 인체 단핵구 유래 수지상세포 분화에서도 유사한 결과를 얻었기에 이러한 분화기술을 인체 수지상세포 암백신 제작에 활용할 수 있을 것으로 기대합니다”라고 말했다.

이 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 지원하는 SRC 선도연구센터(비임파성장기면역연구센터, 센터장: 배용수 교수) 과제로 수행되었으며 본 연구결과는 면역학 분야 국제학술지 Cellular and Molecular Immunology (IF=24.1)에 2023년 5월 29일 On-line 본으로 게재되었다.

(그림1) 인터류킨-33에 의한 고 면역원성 수지상세포의 분화 및 항암면역
인터류킨-33의 자극을 받은 호염기구가 다양한 사이토카인을 발현하고 이들이 수지상세포 전구체에 시간 차를 두고 작용하여 고 면역원성의 새로운 수지상세포 아군(CD103+FCGR3+ cDC1)의 분화를 유도함. 이 수지상세포가 세포독성 T 임파구를 대량 증폭시켜 종양을 제거함.

(그림2) 인터류킨-33에 의한 면역원성 수지상세포 백신효과 분석              
인터류킨-33으로 유도한 고 면역원성 수지상세포에 종양항원 처리 후 여러 종양 마우스 모델에 투약하여 종양성장 억제효과 검증. 고 면역원성 수지상세포 백신 (FL-33-DC)이 다른 수지상세포 백신 대비 더 효과적으로 종양성장을 억제함.
<그림 및 설명 제공: 성균관대 비임파성 장기면역연구센터 (SRC), 센터장 배용수 >