약학대학 김기현 교수 연구팀은 인간 장내미생물군으로부터 신경전달물질 GABA에 의존적으로 성장하는 특정 미생물을 확인함으로써  GABA를 생성하는 장내미생물이 인간 장내에 존재하는 것을 확인하고, 이들이 실제로 우울증 발병과 연관이 있음을 증명하는데 성공했다.

인간의 장내미생물군 (gut microbiota)는 면역반응과 신경계를 포함하는 다양한 기능에 영향을 주는 것으로 알려져 있지만, 23-65%의 장내미생물은 현재 배양이 안되고 있으며, 이는 장내미생물의 역할을 이해하는데 큰 장애물이 되고 있다. 배양의 어려움은 주변 박테리아로부터 제공되는 주요 성장 인자의 부재에 의한 것으로 파악되고 있다.

본 연구에서는 Bacteroides fragilis의 존재하에서만 성장하는 KLE1738로 명명한 장내미생물을 이용하는 co-culture 방법을 이용하고, Bioassay-driven purification 방법을 통하여 장내미생물 (KLE1738)의 주요 성장 인자가 γ-aminobutyric acid (GABA)라는 사실을 확인하였다. 대표적인 신경 전달 물질로 알려진 GABA가 장내미생물의 주요 성장 인자로 밝혀진 것은 놀라운 결과였고, GABA-dependent metabolism 기전 또한 유전체 분석에 의해 증명했다.

장내미생물 (KLE1738)을 이용하여 다양한 GABA-producing bacteria를 확인하였고, Bacteroides ssp.가 과량의 GABA를 생성하는 것을 알게 되었다. 그리고 Genome-based metabolic modeling 통하여 GABA를 생산하는 미생물과 소비하는 미생물을 예측 확인 하였고, 건강한 사람으로부터 기증 받은 대변 시료의 transcriptome 분석을 통하여 GABA 생성 경로가 Bacteroides, Parabacteroides, Escherichia species에 의한 것으로 증명되었다.

특히 GABA 관련 반응과 연관된 질환인 Major Depressive Disorder (MDD) 환자들의 functional magentic resonance imaging 분석을 통하여, GABA 생성과 관련된 Bacteroides 장내미생물의 상대적인 풍부함이 우울증과 관련된 뇌질환과 부정적으로 관련되어 있음을 증명하였다.  

김기현 교수는 이번 연구결과에 대해 “장내미생물군의 상호작용이 특정 저분자 물질에 의해 이루어지며, 이를 이해하는데 미생물 배양 기술과 천연물 화학 분야가 융복합되어 응용된 첫 사례”로 강조하였고, “본 연구는 장내미생물의 상호작용을 이해함으로서, 특정 장내미생물이 실제로 우울증 발병에 영향을 준다는 점을 증명하였고, 이는 장내미생물을 이용하는 새로운 우울증 치료제 및 예방법의 개발 가능성을 제시할 수 있다”라고 설명하였다.

이 연구는 Northeastern University와 Harvard Medical School과의 공동 연구를 통하여 수행되었으며, 2019년 3월에 미생물 (Microbiology) 분야의 세계적인 학술지 Nature Microbiology (Impact Factor 14.174)에 발표되었다. Nature Microbiology, 4, 396–403 (2019).

*논문명: GABA-modulating bacteria of the human gut microbiota

*공동 제1저자: 김기현

그림 1. Co-culture assay

그림 2. GABA 조절 장내 미생물 확인 분석

그림 3. Bacteroides 장내미생물의 풍부함과 우울증 환자의 뇌구조 분석