우리 몸속에 존재하는 수많은 미생물은 단순히 소화기관에 머무르는 존재가 아니다. 장내 미생물이 만들어내는 다양한 물질은 면역체계와 상호작용하며 우리 몸의 생리와 질환에도 영향을 미친다. 성균관대학교 의과대학 조영석 교수의 차세대 마이크로바이옴 기반 면역치료제 개발 연구실은 이러한 장내 미생물과 면역체계의 상호작용에 주목해, 미생물에서 유래한 물질을 새로운 치료 소재로 개발하고 있다. 장내 미생물에서 출발한 연구가 실제 치료제로 이어지기까지 어떤 과정을 거치는지, 연구실의 현재와 앞으로의 연구 방향을 들어봤다.

| 연구실 소개 부탁드립니다.

차세대 마이크로바이옴 기반 면역치료제 개발 연구실은 장내 마이크로바이옴과 전신 면역계의 상호작용을 기반으로, 난치성 질환을 극복할 수 있는 혁신적 치료 전략 개발을 목표로 합니다.

최근 장내 미생물이 면역체계의 균형을 유지하고 염증을 조절하며 항암 면역에도 중요한 역할을 한다는 연구 결과가 축적되고 있습니다. 저희 연구실은 이러한 흐름에 주목하여 장내 미생물 유래 대사체(Postbiotics)를 발굴하고, 물질들이 면역체계에 어떤 영향을 미치는지 그 작용 원리를 규명하고 있습니다. 이를 바탕으로 암, 염증성 장 질환, 대사질환 및 자가면역 질환에 적용 가능한 치료 후보물질을 개발하고 있습니다.

* 마이크로바이옴(microbiome): 미생물(microbe)과 생태계(biome)의 합성어로, 미생물 생태계를 뜻함

* 포스트바이오틱스(postbiotics): 유익균인 프로바이오틱스(probiotics)가 발효 과정에서 만들어내는 유용한 대사 산물과 미생물의 구성 성분을 포함하는 물질

| 연구실의 대표적인 연구 활동을 소개해 주세요.

인체의 생리와 면역을 조절하는 마이크로바이옴의 특성을 활용해 기존 면역항암제 및 자가면역 치료제의 한계를 보완할 수 있는 마이크로바이옴 치료 소재를 개발하고, 그 작용 기전을 규명하는 연구를 수행하고 있습니다. 구체적으로는 난치성 암과 염증성 자가면역질환을 대상으로 장내 미생물의 대사 산물과 면역 보조제를 활용해 질환 환경에서 면역세포의 대사와 기능을 조절하는 연구를 진행하고 있습니다. 또한 이러한 치료 소재를 효과적으로 전달하기 위한 나노의약품 및 약물 전달 시스템도 개발하고 있습니다.

현재는 ① 줄기세포 유사 기억 T세포 증진 기전에 기반한 장내 미생물 대사체 치료제 발굴, ② 장내 미생물 대사체를 활용한 면역관문억제제 효능 증진 전략 개발, ③ 저분자 마이크로바이옴 대사체 치료 약물을 전달하기 위한 나노에멀젼(nanoemulsion)·지질 나노입자(lipid nanoparticle)·나노 프로드럭(prodrug) 등의 나노 약물 전달체 개발, ④ 조절 T세포를 증진하는 장내 미생물 대사체 발굴 등을 진행하고 있습니다. 이를 통해 다양한 자가면역질환의 치료를 위한 면역세포 기능 조절 기전을 규명하고 치료 후보물질을 최적화하는 연구를 수행하고 있습니다.

* 면역항암제: 우리 몸의 면역체계가 암세포를 공격하도록 돕는 항암 치료제

* 면역관문억제제: 면역세포의 암세포 공격을 방해하는 면역관문을 차단해, 면역반응을 활성화하는 항암제

* 나노에멀젼(nanoemulsion): 약물을 나노미터 크기의 초미세 입자에 감싸 몸속에 안정적으로 전달할 수 있게 만든 형태

* 지질 나노입자(Lipid NanoParticle, LNP): 약물을 지질 성분으로 둘러싸 전달하는 나노 크기의 입자형 전달체

* 프로드럭(nano prodrug): 체내에 투여된 후 특정 과정을 거쳐 약효를 나타내는 형태로 전환되도록 설계한 약물

| 연구는 어떤 과정과 방법을 통해 진행되나요?

T세포 면역 조절, 항염증 반응 유도, 항암 면역 증강과 같은 기능적 메커니즘을 분자·세포·동물 수준에서 통합적으로 연구하며 기초연구에서 전임상 단계까지 확장 가능한 중개 연구를 수행하고 있습니다. 또한 저분자 장내 미생물 대사체의 낮은 안정성과 짧은 반감기라는 한계를 극복하기 위해 생체적합성 소재와 나노기술을 활용한 약물전달시스템(Drug Delivery System)을 개발하고 있으며, 이를 통해 필요한 약물을 원하는 표적 조직에 정밀하게 전달하고 부작용을 최소화하는 플랫폼을 구축하고 있습니다.

* 중개 연구: 기초연구에서 얻은 결과를 실제 치료제 개발 등으로 연결하는 연구

* 전임상: 사람을 대상으로 한 임상시험에 앞서 세포나 동물 등을 대상으로 약물의 효과와 안전성을 확인하는 단계

* 약물전달시스템(Drug Delivery System, DDS): 약물을 원하는 부위에 효과적으로 전달하기 위해 약물의 이동과 방출을 조절하는 기술

| 연구실의 연구 성과가 신약 개발 과정에서 어떻게 활용될 수 있으며, 앞으로 어떤 치료제 개발로 이어질 수 있을지 궁금합니다.

저희의 연구 결과는 신약후보물질 발굴부터 후보물질 최적화, 비임상시험, 중개 임상 연구까지 신약 개발 전 과정에 있어 큰 자산이 될 것이라 기대합니다. 앞서 설명해 드린 다양한 면역세포 조절 전략을 바탕으로, 항암면역 치료제와 암 백신, 자가면역 치료제 등 여러 분야의 신약 후보 물질 개발까지 이어질 수 있을 것입니다.

또한 생체재료소재 기반 약물 전달체 개발 연구를 통해, 저희 연구실이 발굴 중인 면역치료 후보물질의 효능을 최적화하고, 목표 부위로의 정확한 전달을 구현하려고 노력하고 있습니다. 이러한 전달체 개발 연구는 향후 신약 개발과 임상 연구 진입 과정에서 경쟁 우위를 확보하는 데 이바지할 것입니다.

| 연구실만의 자랑거리는 무엇인가요?

가장 큰 강점은 나노의약품·마이크로바이옴·면역치료라는 서로 다른 세 분야를 한 실험실 안에서 유기적으로 연결할 수 있다는 점입니다. 생체재료 공학의 소재 설계 역량과 마이크로바이옴·면역생물학의 생물학적 기전 이해가 한 연구실 안에 축적되어 있기 때문에, 소재를 ‘만드는 것’과 그 소재가 ‘면역계 안에서 실제로 어떻게 작동하는지’를 분리해서 보지 않고 하나의 설계 사이클로 통합해 접근할 수 있습니다.

이러한 융합적 접근 덕분에 특정 치료 모달리티나 질환에 국한되지 않고, 마이크로바이옴 유래 면역조절 소재부터 나노입자 기반 표적 전달, 세포치료 증강 소재에 이르기까지 다양한 방향으로 연구를 확장할 수 있습니다.

무엇보다도 소재 발굴이라는 기초연구 단계에 머물지 않고, 전달체 설계 및 최적화, 전임상 유효성·안전성 평가, 나아가 임상 중개연구 및 기술이전에 이르기까지 신약 개발 전 주기를 직접 경험할 수 있는 연구 환경을 갖출 계획입니다. 이를 통해 학생 및 연구원들이 논문 단위의 성과에 그치지 않고, 하나의 소재가 실제 치료제로 발전해 나가는 전 과정을 실질적으로 경험하며 산업적 관점의 연구 역량을 함께 키울 수 있다는 점이 차별점입니다.

| 연구실에 들어가기 위해 필요한 자격이나 능력이 있나요? 어떤 학생이 연구실에 오면 좋을까요?

특별한 자격이나 능력을 요구하지는 않습니다. 약학, 생명과학, 의공학, 의학 등 다양한 전공의 학생들을 모집할 예정입니다. 면역공학, 마이크로바이옴, 약물전달학이 융합된 연구 환경 속에서 차세대 마이크로바이옴 기반 면역치료제를 함께 개발할 열정적이고 도전적인 대학원생을 모집합니다.

조영석 교수는 장내 미생물과 면역체계의 상호작용을 바탕으로 새로운 면역치료 전략을 연구해 온 연구자이다. 최근 장내 미생물 대사산물인 DHB가 T세포의 줄기세포 유사 특성을 높인다는 점에 주목해, 이를 활용한 경구형 나노의약품을 개발하며 마이크로바이옴 기반 면역항암 치료의 새로운 가능성을 제시했다.

Research Stories - 장내 미생물 대사체로 항암면역력 키워 암 고치는 ‘경구형 면역항암 마이크로바이옴 나노의약품’ 세계 최초 개발

* DHB(3,4-디하이드록시벤조산, 3,4-DiHydroxyBenzoic acid): 장내 미생물이 식이섬유를 분해하는 과정에서 생성되는 대사산물

▲ 조영석 교수

| 교수님께서는 장내 미생물과 면역의 상호작용을 비롯해 다양한 연구를 이어오고 계십니다. 여러 연구 분야 가운데 특히 장내 미생물과 면역의 관계에 주목하게 되신 계기와, 이를 연구 주제로 삼게 된 특별한 경험이 있으셨는지 궁금합니다.

인체 마이크로바이옴은 우리 몸에 서식하는 미생물과 이들의 유전체를 총칭합니다. 최근 마이크로바이옴과 인체 여러 장기의 다양한 질환과의 상관성이 밝혀 짐에 따라, 관련 연구가 활발히 진행되고 있습니다. 그중에서도 저는 장내 마이크로바이옴이 전신 면역계 및 생리활성을 조절한다는 점에 큰 흥미를 느꼈습니다. 특히 기존 면역치료제들이 가진 낮은 반응률과 장기 투여 시 발생하는 독성이라는 한계를 마주하면서, 이를 극복할 실마리가 오히려 우리 몸 안에 이미 존재하는 마이크로바이옴에 있을 수 있다는 생각을 하게 되었습니다. 이러한 문제의식이 나노의학과 마이크로바이옴을 결합해 난치성 암 및 면역질환을 겨냥한 차세대 치료제 개발이라는 지금의 연구 주제에 뛰어들게 된 직접적인 동기가 되었습니다.

| 최근「Oral nano-delivery of a gut microbial metabolite enhances T cell stemness for cancer immunotherapy」연구에서, 여러 장내 미생물 대사산물을 후보로 선정한 뒤 T세포에 미치는 영향을 비교·분석해 DHB를 발굴하셨습니다. 새로운 후보 물질을 찾아가는 과정에서 어떤 기준을 세우고 단계적으로 후보를 좁혀가셨는지 궁금합니다.

이 연구를 시작한 출발점은 이전에 진행했던 경구용 이눌린(inulin) gel 연구였습니다. Inulin은 대표적인 프리바이오틱, 즉 식이섬유의 일종으로, 경구 투여할 시 장내 미생물총이 이를 발효하면서 다양한 대사산물을 만들어냅니다. 이 점에 주목해 이눌린 투여 후 새롭게 검출되는 대사체가 무엇인지 먼저 확인하고, 이를 하나의 대사체 라이브러리로 구축했습니다.

이후 구축한 대사체 라이브러리를 대상으로, 항암 면역치료제의 반응성과 밀접한 관련이 있는 줄기세포 유사 기억 CD8 T세포(stem-like memory CD8 T cell)를 유도하는 능력을 하나의 평가 지표로 설정해 스크리닝을 진행했습니다. 각 대사체가 이러한 T세포의 특성을 얼마나 유도하는지를 정량적으로 비교하면서 후보를 좁혀갔고, 이 과정에서 기존에 상대적으로 연구가 덜 이루어진 비(非)단쇄지방산 (non-SCFA)으로 후보 폭을 좁히는 차별화 기준을 적용하였습니다. 그 결과 3,4-DHB가 가장 뚜렷하게 T세포의 줄기세포 특성을 유도하는 물질임을 확인했습니다.

* 단쇄지방산(Short-Chain Fatty Acid, SCFA): 장내 미생물이 소화되지 않은 식이섬유를 발효할 때 생성되는 유익한 대사 산물

| 이번 연구에서는 천연 DHB의 한계를 극복하기 위해 7종의 prodrug를 설계하고, 그중 Prodrug 201을 최종 후보로 선정하셨습니다. 새로운 후보 물질을 설계하고 검증하는 과정에서 예상과 다른 결과를 마주했거나, 특히 기억에 남는 실험이 있었는지 궁금합니다.

DHB는 친수성이 강한 저분자 물질이라 경구 투여 시 체내에서 매우 빠르게 분해 및 소실되는 근본적인 한계가 있었습니다. 이를 극복하기 위해 소수성을 높이고 작용기를 보호해 약동학적 특성을 개선하는 프로드럭 전략을 택했고, 서로 다른 화학구조를 가진 후보 물질들을 합성했습니다.

이 과정에서 특히 인상적이었던 점은 화학적 안정성이나 흡수율과 같은 지표가 우수하더라도 실제 항암 효능으로 반드시 이어지는 것은 아니라는 사실이었습니다. 저희는 이러한 가능성을 고려해 처음부터 동물 모델에서의 실제 항암 효능을 기준으로 후보 물질을 비교·평가했고, 실제 생체 내(in vivo)에서 효능을 보인 후보를 대상으로 약동학적 특성(PK)을 검증하는 단계를 거쳤습니다.

| 면역세포의 일종인 T세포는 암세포를 공격하는 과정에서 필요한 에너지를 얻기 위해 해당작용(glycolysis)을 활발하게 사용하는 것으로 알려져 있습니다. 그런데 이번 연구에서는 DHB가 오히려 T세포의 해당작용을 억제하면서 줄기세포 특성을 높이는 결과가 나타났습니다. T세포의 에너지 대사를 억제하는 것이 어떻게 항암 기능 향상으로 이어질 수 있는지 궁금합니다.

말씀하신 것처럼 효과기 T세포(effector T cell)가 암세포를 공격할 때 해당작용을 활발하게 사용하는 것은 맞습니다. 다만 이는 주로 염증성 사이토카인 분비나 세포독성 물질 방출과 같은 강력한 효과기 기능을 단기간에 수행할 때 선호되는 대사 경로입니다.

T세포에는 다양한 아형이 존재하며, 각각의 T세포가 하나의 동일한 대사 상태를 갖는 것은 아닙니다. 분화 단계와 기능에 따라 서로 다른 대사 구성을 보입니다. 특히 줄기세포 유사 T세포는 효과기 T세포와 다른 대사 전략을 사용하는데, 해당작용보다는 산화적 인산화나 지방산 산화와 같은 대사 경로를 주로 활용합니다.

저희 연구에서는 DHB가 T세포의 해당작용을 억제함으로써 이러한 줄기세포 유사 특성을 강화하고, T세포의 소진을 억제하는 기전을 밝혔습니다. 즉, 단순히 T세포의 에너지 생성을 감소시키는 것이 아니라 T세포가 장기적으로 항암 기능을 유지할 수 있는 대사 상태로 전환되도록 유도하는 것으로 볼 수 있습니다.

| 이번 연구에서는 장내 미생물과 면역에 대한 생명과학적 연구와 나노의약학 기술이 결합하면서 새로운 치료 전략으로 이어졌습니다. 교수님께서는 이처럼 여러 분야의 지식과 기술을 연결하는 융합 연구에서 어떤 가능성을 발견하시며, 그 매력은 무엇이라고 생각하시는지 궁금합니다.

이번 DHB 연구를 돌아보면 어느 한 분야의 전문성만으로는 완성하기 어려운 연구였다고 생각합니다. 장내 미생물이 만들어내는 DHB라는 물질을 발견한 것은 마이크로바이옴과 면역 대사 연구의 성과였지만, 여기에 나노의약학적 설계 전략을 접목했기 때문에 DHB라는 대사체를 실제 치료제로 활용할 수 있는 형태로 발전시킬 수 있었습니다.

융합 연구의 매력은 바로 이 지점에 있다고 생각합니다. 생명과학이 ‘무엇이, 왜 작동하는가’를 밝혀준다면, 그 발견이 실제 환자에게 도달하기 위해서는 나노의약학과 약물전달 기술이라는 또 하나의 단계가 필요합니다. 서로 다른 분야의 언어를 함께 이해한다면 그 사이의 공백을 직접 연결하고 새로운 가능성을 만들어낼 수 있습니다. 이러한 점이 융합 연구자로서 제가 느끼는 가장 큰 강점이자 연구의 즐거움입니다.

다음으로, 본 연구실 연구원들을 만나보았다.

| 연구원의 관점에서 연구실을 소개해 주세요.

저희 연구실은 하나의 주제에 국한되지 않고, 면역공학부터 미생물 대사체 발굴, 이를 프로드럭 형태로 제형화하는 연구까지 폭넓게 경험할 수 있다는 점이 가장 큰 장점이라고 생각합니다. 기초적인 물질 발굴부터 이를 치료 전략으로 발전시키는 과정까지 하나의 흐름 안에서 다뤄볼 수 있다는 점이 저희 연구실의 특징입니다. 또한 다들 나이대가 비슷해서 편하게 지낼 수 있다는 것도 저희 연구실만의 장점이라고 생각합니다.

| 연구원으로 생활하면서 가장 좋았던 기억을 소개해 주세요.

저는 연구실이 세팅되는 시기에 함께할 수 있었는데, 이미 갖춰진 환경에서 시작하기보다 실험 방법과 연구 환경을 하나씩 만들어가며 시작을 함께했습니다. 시행착오를 거치며 실험 조건을 맞춰가는 과정이 쉽지만은 않았지만, 직접 배우며 이전에는 할 수 없었던 실험을 스스로 준비할 수 있게 된 순간들이 좋았습니다. 또한 교수님, 연구원들과 자연스럽게 의견을 나누고 편하게 질문할 수 있는 분위기 속에서 연구할 수 있었던 것도 좋은 기억으로 남아 있습니다.

| 연구자로서 성취하고 싶은 목표가 궁금합니다.

아직 큰 목표를 정하기보다 앞으로 면역치료 분야에서 저만의 전문성을 하나씩 쌓아가는 것을 목표로 하고 있습니다. 연구하다 보면 예상과 다른 결과가 나오거나 모르는 것이 생길 때도 많은데, 그런 순간을 넘기지 않고 질문으로 이어가는 태도를 계속 유지하고 싶습니다. 이렇게 쌓인 질문들이 언젠가 의미 있는 연구로 이어지길 바랍니다.

| 연구자의 길을 고민하거나 꿈꾸는 학부생, 후배들에게 하고 싶은 조언이 있으신가요?

연구를 하다 보면 생각보다 결과 하나에 기분이 크게 좌우될 때가 있습니다. 실험이 잘되면 하루가 즐겁고, 결과가 좋지 않으면 내가 잘하고 있는 것이 맞는지 고민하게 되기도 합니다. 그래서 오래 연구하려면 결과에 따라 감정이 너무 크게 흔들리지 않는 것도 중요하다고 생각합니다. 또 혼자 해결하기 어려운 문제를 만날 때가 많은데, 그럴 때 편하게 물어보고 의지할 수 있는 동료가 있다는 것 자체가 큰 힘이 되니 주변 사람들과의 관계도 잘 이어갔으면 좋겠습니다.

* 연구실 관련 정보

조영석 교수

성균관대학교 의과대학

Tel: 031-299-6139

Email: youngscho@skku.edu
Office: 의학관 5층, 5316호

Lab Website: https://sites.google.com/g.skku.edu/cholab/home?pli=1&authuser=0