루게릭병 유발 요인 C9orf72 유전자 변이의 산물인
독성 폴리-다이펩타이드 세포내 표적 발굴

의과대학 해부세포생물학교실 권일민 교수(공동 교신저자)와 미국 University of Texas Southwestern Medical Center의 Steven L. McKnight 교수(공동 교신저자) 공동연구팀이 근위축성 측색 경화증(ALS)을 유발하는 C9orf72 유전자 변이의 산물인 독성 폴리-다이펩타이드의 세포내 표적을 발굴하여 ALS 발병 기전에 대한 심도 깊은 이해가 가능하게 되었다. 이는 향후 C9orf72 ALS의 치료법 개발을 위한 연구로 이어질 수 있는 중요한 의미를 갖고 있다.

국내에는 루게릭병으로 알려진 근위축성 측색 경화증(ALS; amyotrophic lateral sclerosis)은 중추신경계의 운동신경세포(motor neuron)은 사멸에 의해 사지 근육의 경직 및 위축이 일어나며 호흡근육의 마비로 발병 후 약 3~4년 안에 사망하게 된다. 현재까지는 치료 방법이 없는 퇴행성 신경질환이다. 미국 ALS 협회에 의하면 전 세계적으로 ALS 환자는 약 35만 명 이상이며 매년 10만여 명의 환자가 사망한다고 한다. 국내에도 약 2,500명 이상의 ALS 환자가 있다. 매년 수백 명의 새로운 환자가 발생하는 것으로 알려져 있으나 파킨슨병이나 알츠하이머병과 같은 여타 퇴행성 신경질환에 비해 적은 환자수와 이에 따른 관심 부족으로 비교적 많은 연구가 이루어지지 않고 정확한 발병기전에 대한 이해도 부족한 상황이다.

전체 ALS의 약 90%는 원인을 알 수 없는 산발성 ALS이다. 나머지 10%는 가족력에 의한 유전성 ALS로 분류된다. ALS의 발병 기전을 밝히기 위한 다각적인 연구가 국내외 여러 연구진들에 의해 활발하게 진행되고 있다. 그러던 중 지난 2011년을 기점으로 보고된 일련의 연구들을 통해 C9orf72로 명명된 유전자 상에 발생하는 변이가 ALS의 원인 중 하나라는 것이 새롭게 알려지게 되었다. 최근 연구 결과들에 따르면 전체 유전성 ALS의 약 절반이 이런C9orf72 유전자 변이에 의해 발생하며 산발성 ALS도 약 4~21%의 환자가 동일한 유전자 변이를 갖고 있는 것으로 확인되었다. 현재 C9orf72 유전자의 변이는 전체 ALS 발병의 가장 일반적인 원인 중 하나로 인식되고 있다.
지난 2014년 본 연구자가 참여하여 Science지에 게재한 연구논문을 통해 C9orf72 유전자의 변이로부터 만들어지는 두 종류의 독성 폴리-다이펩타이드(poly-dipeptide)가 RNA 생합성 저해와 핵인의 기능 저하에 따른 세포 사멸이 C9orf72 ALS의 원인 중 하나라는 것이 처음 밝혀지게 되었다. 이런 연구의 연장선상에서 연구진은 미국 University of Texas Southwestern Medical Center의 Steven L. McKnight 교수 연구진과의 공동 연구를 통해 C9orf72 유전자 변이의 산물인 독성 폴리-다이펩타이드의 세포내 표적을 발굴했다.

이 연구를 통해 C9orf72 ALS의 원인인 유전자 변이에 의해 만들어지는 독성 단백질의 표적을 확인함으로써 C9orf72 ALS의 발병 기전에 대한 심도 깊은 이해가 가능하게 되었다. 이는 향후 C9orf72 ALS의 치료법 개발을 위한 연구로도 이어질 수 있는 중요한 의미를 갖고 있다.

독성 폴리-다이펩타이드의 표적 단백질들의 구조적인 특성이 갖는 기초과학적인 측면에서의 의미 또한 본 연구의 중요성 중 하나이다. 이번 연구에서 독성 폴리-다이펩타이드의 표적으로 규명된 단백질들은 단순하고 반복적인 아미노산 조성으로 이루어진 일명 '단순 아미노산 서열(Low complexity sequence)' 도메인을 가지고 있는데, 이는 단순 아미노산 서열 도메인의 역동적이고 가역적인 3차 구조 형성이 단백질의 기능에서 중요하다는 것이 최근 연구를 통해 알려지게 되었다. 단순 아미노산 서열 도메인의 기능적 중요성에 대한 연구결과는 최근 많은 관심을 받고 있는 새로운 연구 분야이다. 따라서 이번 Cell지에 게재된 연구를 통해 단순 아미노산 서열 도메인에 의해 만들어지는 3차 구조의 기능이 독성 단백질 등에 의해 저해될 경우 정상적인 단백질의 기능을 억제하고, 이는 질병으로 이어질 수 있다는 것을 확인한 것으로, 본 연구진의 중점 연구 분야인 단순 아미노산 서열 도메인을 갖는 단백질에 대한 연구 뿐 아니라 다른 종류의 퇴행성 신경질환 연구에도 중요한 기반이 될 것으로 기대된다.

본 연구는 한국연구재단 및 삼성서울병원 미래의학연구원의 지원으로 이루어졌으며, 자연과학분야 최고 권위지중의 하나인 'Cell' 에 10월 21일자로 게재되었다.