난치성 삼중유방암의 새로운 암전이(癌轉移) 기전 규명
- 삼중음성유방암의 새로운 암전이 억제제 개발 가능성 제시 -
생명과학과 박석희 교수 연구팀은 (재)차세대융합기술원 및 강남세브란스병원과의 공동 연구로 "삼중음성유방암을 포함한 전이성 유방암의 암전이를 일으키는 기전을 세계 최초로 규명"하여 새로운 암전이 억제제 개발의 가능성을 제시해 Nature Cell Biology(IF: 20.06) 9월 11일자 온라인판에 게재되었다고 밝혔다.

* 삼중음성유방암: 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체, HER2 수용체가 모든 음성인 유방암으로 전체 유방암 발생의 약 15% 차지. 호르몬이나 유전자(HER2)의 영향을 받지 않는 유방암의 한 종류로 항암제에 일부 반응하더라도 재발이 많고 암의 진행이 빨라, 전이성 삼중음성유방암에서의 무진행 생존기간이 평균 6개월 미만일 정도로 치료가 어려운 암임

박교수팀은 "염증 반응 및 면역을 조절하는 A20 단백질이 암세포 이동·침윤과 관련된 Snail1 전사인자의 다중 모노유비퀴틴화를 유발함으로서 삼중음성유방암의 암전이를 매개한다는 사실을 세계 최초로 규명"했다.

이 연구를 통해 A20 단백질은 Snail1 단백질과 특이적으로 결합하면서 Snail1 단백질의 3개의 리신 아미노산을 모노유비퀴틴화 시킴을 밝혀냈다. 이러한 Snail1의 모노유비퀴틴화는 Snail1 단백질을 인산화시키는 GSK3β와의 상호결합의 감소를 유도하게 되고, 이는 궁극적으로 핵 내에서 Snail1 단백질의 안정성을 증가시키면서 암전이를 유도할 수 있음을 최초로 규명했다. 또한 A20 발현이 저해된 삼중음성유방암 세포주는 일반적인 유방암 치료제인 doxorubicin과 docetaxel에 대한 암세포주의 내성이 감소됨을 제시했다.

* A20 : A20 단백질은 종양괴사인자인 TNF-alpha에 의해 발현이 증가되는 단백질로 알려졌음. 따라서 다른 명칭으로는 TNFAIP3라 불리며 염증 및 면역반응에서 Nuclear factor-kappa B (NF-kB)를 조절하는 단백질로서 현재까지 연구가 진행되어 왔음. A20 단백질은 특정 기질 단백질의 유비퀴틴화 변형을 유도하거나 또는 탈유비퀴틴화 변형을 야기하는 두 가지 활성을 가지고 있음. 면역 및 염증 반응에서 A20 단백질의 기능은 상당히 많은 연구가 수행되었지만 암전이에 있어서의 A20의 역할과 그 기전은 전혀 보고된 바 없음.
* Snail1 : 상피세포의 중간엽세포로의 변환 (Epithelial-Mesenchymal Transition: EMT)의 핵심 전사인자(transcription factor)로서 암세포의 이동과 침윤에 중요한 단백질로 보고되어 있으며 이러한 Snail1 단백질의 활성은 여러 다양한 단백질들에 의한 Snail1 단백질 변형이 중요하다고 보고되었지만, 암전이에 있어서 Snail1의 다중 모노유비퀴틴화 변형은 전혀 보고된 바 없음.
* 유비퀴틴화(ubiquitination) : 유비퀴틴 단백질은 76개의 아미노산으로 구성되어 있으며 분자량이 약 8.5 kDalton의 작은 단백질이다. 유비퀴틴 단백질은 특정 단백질의 리신 아미노산에 결합하여 단백질의 선택적 분해 및 단백질의 신호전달 과정, 단백질의 세포내 위치 등을 결정하는데 결정적 역할을 담당한다. 특히 유비퀴틴 단백질 안에 존재하는 7개의 리신 아미노산 중 어느 위치의 리신 아미노산을 통하여 유비퀴틴 연쇄 체인이 합성되느냐에 따라 단백질의 기능이 달라지며 최근 연구 결과는 연쇄체인이 아닌 단일 유비퀴틴이 특정 단백질에 결합하는 모노유비퀴틴화가 특정 단백질의 기능에 영향을 줄 수 있음이 밝혀지고 있다. 이와 같이 유비퀴틴 단백질을 특정 단백질에 결합시키는 효소를 E3 ligase라 명명하고 있으며 특정 단백질에서 유비퀴틴을 제거하는 효소를 탈유비퀴틴화 효소(deubiquitinase)라 한다.

연구를 수행한 박석희 교수는 "본 연구는 A20 단백질과 Snail1 단백질간의 상호작용을 특이적으로 저해하는 단백질 상호작용 blocker의 개발 혹은 Snail1의 모노유비퀴틴화 저해제 개발의 이론적 단초를 제공함으로서 향후 삼중음성유방암을 포함한 전이성 유방암의 새로운 암전이 억제제 개발이 가능할 것으로 기대된다"라고 연구의 의의를 설명했다.

이 연구는 보건복지부 암정복추진연구개발사업 및 과학기술정보통신부 기초연구지원사업(후속연구)으로 연구를 수행했으며, 이 연구결과는 네이처 자매지이자 분자세포생물학 분야 최고의 전문 학술지인 Nature Cell Biology (네이쳐 셀 바이올로지, IF: 20.06) 9월 11일자 온라인판에 게재되었다.